En su incansable intento por atrapar a los pitufos, Gargamel (Hank Azaria) los persigue hasta que por accidente ellos llegan mediante un portal mágico a la ciudad de Nueva York. Sorprendidos y asustados por la gran jungla urbana y el mundo humano, los pitufos llegan a casa de un joven matrimonio: Patrick (Neil Patrick Harris) y Grace (Jayma Mays), quienes esperan un hijo. Ambos humanos pronto se encariñarán con las pequeñas criaturas azules y los ayudarán a escapar de las garras de Gargamel y a regresar a su mundo.
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