El mundo se volvió un caos luego de que Raccon City fuese destruida. Ahora Alice (Milla Jovovich) vaga por el desierto de Nevada mientras se mantiene alejada de las personas. Su situación cambia cuando se reencuentra con Carlos Olivera (Oded Fehr), quien ahora lidera un grupo de sobrevivientes. Mientras tanto, la Corporación Umbrella no ha sido eliminada, pues ésta se ha mantenido bajo tierra para buscar una cura al virus-T y el científico a cargo de la investigación, el doctor Isaacs (Iain Glen), cree que el ADN de Alice podrá proveerle la información que está buscando, por lo que decide ir en su búsqueda. Ahora Añice y compañía tendrán que luchar no sólo por su supervivencia en un mundo postapocalíptico, sino que también deberán hacer frente a Umbrella si es que desean seguir con vida.
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